男性疱疹和梅毒在病原体和临床表现上都是显著不同的。梅毒是由梅毒螺旋体感染引起来的性传播疾病，而男性疱疹通常是指生殖器疱疹，是由单纯疱疹病毒感染而引起的性传播疾病，所以这两者病原体是不一样的。

在临床表现上也有区别，主要是一期梅毒的硬下疳与疱疹需要鉴别。梅毒一期硬下疳的皮损特点是长在男性的生殖器部位没有感觉的炎性丘疹，几天之内会变成一个硬结，然后表面发生坏死、溃疡，形成单个或数个溃疡。通常是不痛不痒，边界很清晰，触摸起来有软骨样的硬度。疱疹的皮损是一堆群集性的小水疱，几天之内可以糜烂，然后结痂、愈合。通常会有轻度的痒或灼痛的自觉症状。

当然这两种疾病最可靠的鉴别方式，是通过抽血查梅毒抗体以及局部皮损中做单纯疱疹病毒的DNA，通过这种检测就可以把两者更准确的区分开来。