急性感染性心内膜炎的治疗，抗微生物药物治疗为最重要的措施，用药原则为，早期应用在连续送3到5次血培养后可开始治疗，足量用药，成功的治疗有赖于杀菌，而非抑菌，大剂量和长疗程，旨在完全消灭，藏于赘生物内的致病菌，抗生素的联合应用，能起到快速的杀菌作用，静脉用药为主，保持高而稳定的血药浓度，病原微生物不明时，选用针对金黄色葡萄球菌，链球菌，和革兰阴性杆菌，有效的广谱抗生素。已分离出病原微生物时，应根据致病微生物，对药物的敏感程度，选择抗微生物药物。经验治疗，抗生素选用的基本原则，杀菌剂，联合应用，包括至少两种具有协同作用的抗菌药物，大剂量，静脉给药，长疗程，一般为4到6周，人工瓣膜心内膜炎需6到8周或更长。已知致病微生物时，针对不同致病菌选择不同药物，葡萄球菌，根据是否为甲氧西林耐药组而确定治疗方案。首选耐酶青霉素类联合氨基糖甙类，链球菌，首选青霉素联合庆大霉素，耐药的选择万古霉素或替考拉宁联合庆大霉素，肠球菌，选择青霉素或阿莫西林联合氨基糖甙类抗生素，青霉素过敏的，可选用万古霉素或替考拉宁联合氨基糖甙类，需氧革兰阴性杆菌，选用哌拉西林联合庆大霉素或妥布霉素，或头孢他啶联合氨基糖甙类。