二尖瓣狭窄最主要的病因是风湿热，常常见于急性风湿热发病后，部分病人没有急性风湿热病史，但是都有反复的琏球菌感染所导致的上呼吸道感染史。

　　另外二尖瓣狭窄少见的病因还包括先天性发育异常、瓣膜钙化，导致瓣膜钙化的原因最常见的有老年性退行性改变以及一些结缔组织病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病等。